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jueves, 9 de marzo de 2017

Batallas proteínicas por ganar la diana celular

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Han descubierto que existe una competición entre dos proteínas equivalentes, una proteína gana cada vez que consigue precipitar su diana de unión celular. Esta proteína es de especial interés para los investigadores, ya que puede desencadenar que las células del cáncer puedan suicidarse. De hecho, los investigadores ahora esperan que futuras terapias puedan imitan esta proteína para que trabajen como potenciales fármacos contra el cáncer.
El profesor Peter Wright, la profesora Jane Dyson y la investigadora asociada Rebecca Berlow han dirigido el estudio en el Instituto de Investigación Scripps. Crédito: Madeline McCurry-Schmidt / The Scripps Research Institute
"Este trabajo a nivel molecular tiene un verdadero potencial para beneficiar a los pacientes", dicen desde The Scripps Research Institute (TSRI), la investigadora asociada, Rebecca Berlow, primera autora del nuevo estudio, publicado en línea en el journal Nature .

Un hallazgo desconcertante

Las células humanas, incluyendo las células cancerosas, puede activar el conjunto de genes que les permiten entrar en "modo supervivencia" cuando se las priva del suministro de sangre que transporta el oxígeno. Este modo se activa cuando una proteína llamada HIF1?, se une al coactivador llamado TAZ1, de una segunda proteína, llamada CBP.

Las células tienen a su vez, un "off" apagado. A fin de desactivar la "respuesta hipóxica" a bajos niveles de oxígeno, una proteína llamada CITED2 se mete en la unión con TAZ1 cuando los niveles de oxígeno vuelven a la normalidad.

Cuando las proteínas están intrínsecamente desestructuradas (IDPs), ni HIF1? ni la CITED2 se pliegan de forma estable en sí mismas; en su lugar, estos dominios permanecen sin estructurar, listos para cambiar conformaciones a fin de ajustarse a sí mismos en el sitio correcto de unión a TAZ1.

La HIF1? y CITED2 tienen igual afinidad hacia la TAZ1, y los científicos no esperaban que uno se uniera de manera más eficaz que el otro. Puesto así, la investigadora Rebecca Berlow, se sorprendió al descubrir que, cuando se ven obligados a competir, la CITED2 echa a la HIF1? fuera de la ruta cada vez que le toca.

"Este hallazgo viola todo lo que sabemos acerca del equilibrio," dijo Berlow. "Mi primera reacción fue '¿Cómo hay que entender esto?’ "

El comportamiento de la CITED2 parecía contradecir uno de los principios de la termodinámica que establece que un sistema debe estar menos ordenado, y no más organizado con el tiempo. Obviamente, algo más estaba pasando; pero ¿qué?

Desconcertado, Berlow presentó sus hallazgos a Peter Wright, profesor deTSRI, Cecil H. e Ida M. Green, investigadora en TSRI, y a la coautora del estudio, la profesora Jane Dyson. Decidieron investigar más a fondo. Si el hallazgo inicial era correcto, corroboró Wright, esto sería "muy revolucionario".

La CITED2 tiene un superpoder oculto

Las conclusiones iniciales del Berlow no estaban equivocadas, de hecho, la competencia de proteínas se reveló como un fenómeno nuevo.

Los investigadores encontraron que el sistema no se estaba volviendo más organizado de forma aleatoria. Más bien, parece ser que la CITED2 es el primer ejemplo de una proteína que utiliza su forma desordenada, no su afinidad de unión, para salir victoriosa. "El descubrimiento de la capacidad de la CITED2 para ganar estas batallas es un cambio de paradigma", dijo Wright, autor principal del nuevo estudio.

Competir contra el cáncer

Este hallazgo podría tener implicaciones para futuros fármacos contra el cáncer. Los investigadores explicaron que los anteriores fármacos candidatos han intentado interrumpir el modo de supervivencia de las células cancerosas impidiendo que la HIF1? alcanzara a TAZ1, pero no han sido muy eficaces. El nuevo estudio sugiere que puede ser más eficiente imitar la propia respuesta de la naturaleza y usar un fármaco similar a la CITED2 para apartar de una vez a la HIF1?.

"Este es un interruptor extremadamente eficiente", dijo Wright. "Sólo se necesita una pequeña cantidad de CITED2 para apagar la respuesta hipóxica, y que ninguna cantidad de HIF1? pueda volver a activarlo."

A continuación, los investigadores planean estudiar los mecanismos detallados que permiten que la CITED2 pueda hacerse cargo de la unión con TAZ1. También están estudiando el potencial terapéutico de la CITED2 en otras enfermedades donde la HIF1? puede intensificar una respuesta peligrosa con poco oxígeno.

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Ref. Science Daily.com, 8 marzo 2017
“In battle for real estate, a disordered protein wins out”
Fuente: Scripps Research Institute .
Publicación: Rebecca B. Berlow, H. Jane Dyson, Peter E. Wright. Hypersensitive termination of the hypoxic response by a disordered protein switch. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature21705.

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