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miércoles, 18 de mayo de 2016

El otro cerebro: los microbios

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Rob Knight
Cómo nuestros microbios nos hacen ser lo que somos
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Los humanos siempre nos hemos preocupado mucho por la salud del cuerpo, pero no siempre hemos sido buenos para entender lo importante. Veamos a los antiguos egipcios, por ejemplo: pensaban que necesitaban partes del cuerpo en el más allá, les preocupaba, pero dejaron fuera algunas partes. [El cerebro], por ejemplo. Si bien conservaban con esmero el estómago, los pulmones, el hígado, etc., hacían puré el cerebro, lo drenaban por la nariz y lo descartaban. Y tiene sentido, en verdad, porque ¿para qué nos sirve el cerebro de todos modos? Pero imaginen si existiera un órgano olvidado en el cuerpo que pesara tanto como el cerebro y fuera en cierta forma muy importante para nosotros pero del que supiéramos muy poco y lo tratáramos con esa indiferencia. E imaginen si, mediante el avance científico, empezáramos a entender la importancia que tiene para la forma de pensarnos. ¿No querrían saber más sobre ese órgano?




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Bueno, resulta que tenemos algo así: el intestino, o mejor dicho, sus microbios. Pero no solo son importantes los microbios del intestino. Los microbios de todo el cuerpo resultan cruciales para toda una gama de diferencias que conforman las diferentes personas que somos. Por ejemplo, ¿han notado cómo los mosquitos pican mucho más a algunas personas que a otras?
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Parece que las anécdotas del camping son ciertas. Por ejemplo, a mí rara vez me pican los mosquitos, pero mi pareja, Amanda, los atrae en masa. Esto se debe a que tenemos diferentes microbios en la piel que producen distintos químicos que los mosquitos detectan.
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Los microbios son muy importantes en el campo de la medicina. Por ejemplo, el tipo de microbios que uno tiene en el intestino determina la toxicidad de determinado analgésico para el hígado. También determina la efectividad de un medicamento para una enfermedad cardiaca. Y, por lo menos, para la mosca de la fruta, sus microbios determinan con quién quiere tener sexo. Todavía no hemos demostrado esto en humanos pero quizá es cuestión de tiempo hasta que lo descubramos. (Risas)
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Los microbios realizan una amplia gama de funciones. Nos ayudan a digerir los alimentos. Ayudan a educar al sistema inmunológico. Nos ayudan a resistir enfermedades, y hasta pueden afectar nuestro comportamiento. ¿Qué aspecto tiene un mapa de estas comunidades microbianas? Bueno, no exactamente este, pero es una guía útil para comprender la biodiversidad. Distintas partes del mundo tienen diferentes paisajes de organismos que caracterizan de inmediato a un lugar o a otro, o a otro. En microbiología más o menos pasa lo mismo, pero seré honesto: Todos los microbios en esencia son iguales bajo el microscopio. Por eso en vez de tratar de identificarlos visualmente, analizamos sus secuencias de ADN, y en un proyecto llamado Proyecto Microbioma Humano, --el NIH financió este proyecto de USD 173 millones que congrega a cientos de investigadores-- trazamos las A, T, G y C, y todos los microbios del cuerpo humano. En conjunto, tiene este aspecto. Ahora es un poco más difícil decir dónde vive cada uno, ¿no?
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Mi laboratorio desarrolla técnicas informáticas que nos permiten analizar estos terabytes de secuencias de datos y convertirlos en algo más útil como un mapa, y al hacerlo con los datos del microbioma humano de 250 voluntarios sanos, tiene este aspecto. Cada uno de estos puntos representa a los complejos microbios de toda una comunidad microbiana. Como ya dije, básicamente, todos tienen el mismo aspecto. Como vemos, cada punto representa la comunidad microbiana del cuerpo de un voluntario sano. Como pueden ver, hay diferentes partes del mapa en distintos colores, son casi como continentes separados. Y resulta que, al ser diferentes partes del cuerpo, contienen microbios muy diferentes. Arriba en verde, tenemos la comunidad oral. Arriba al otro lado, en azul, tenemos la comunidad de la piel, la comunidad vaginal, en púrpura, y luego abajo, en marrón, tenemos la comunidad fecal. Recién hace pocos años descubrimos que los microbios de distintas partes del cuerpo son muy diferentes unos de otros. Si miro los microbios de solo una persona en la boca y en el intestino, resulta que la diferencia entre esas 2 comunidades microbianas es enorme. Es más grande que la diferencia entre los microbios de este arrecife y los microbios de esta pradera. Si lo piensan, es increíble. Significa que unos centímetros de distancia en el cuerpo humano representan una mayor diferencia para nuestra ecología microbiana que cientos de kilómetros para la de la Tierra.
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Y no quiere decir que 2 personas tengan básicamente el mismo aspecto en el mismo hábitat corporal, tampoco. Quizá hayan oído que todos somos bastante iguales en materia de ADN humano. Uds. son 99,99 % idénticos en términos de ADN humano con la persona que tienen al lado. Pero esto no es así para sus microbios: puede que tengan solo un 10 % de similitud con la persona de al lado en materia microbiana intestinal. Es igual a la diferencia que existe entre las bacterias de esta pradera y las bacterias de este bosque.
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Estos diferentes microbios tienen los distintos tipos de funciones que les conté, de digerir alimentos a participar en distintos tipos de enfermedades, metabolizar fármacos, etc. Pero ¿cómo hacen todo esto? Bueno, en parte porque aunque tenemos poco más de un kilo de estos microbios en el intestino, realmente nos superan en número. ¿En cuánto nos superan? Bueno, depende qué consideremos cuerpo. ¿Son nuestras células? Bueno, todos tenemos unas 10 billones de células humanas, pero albergamos unas 100 billones de células microbianas. Así que nos superan 10 a 1. Pero pueden decir, bueno, somos humanos por nuestro ADN, y resulta que tenemos cerca de 20 000 genes humanos, dependiendo exactamente de qué contemos, pero tenemos entre 2 y 20 millones de genes microbianos. Miremos lo que miremos, nos superan en número nuestros simbiontes microbianos. Y resulta que, además de trazas de ADN humano, también dejamos trazas de ADN microbiano en todo lo que tocamos. En un estudio hace unos años demostramos que se puede trazar un paralelo entre la palma de alguien y el ratón de computadora que usa habitualmente con un 95 % de precisión. Salió en una revista científica hace unos años, pero más importante, se presentó en "CSI: Miami", así que ya saben que es verdad. (Risas)
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Pero ¿de dónde vienen los microbios? Bueno si, como yo, tienen perros y niños probablemente tengan una leve sospecha de dónde vienen, lo cual es verdad, por cierto. Así como podemos trazar un paralelo entre Uds. y sus computadoras por los microbios compartidos, también podemos trazarlo entre Uds. y sus perros. Pero resulta que en adultos, las comunidades microbianas son relativamente estables, así que incluso si viven con alguien, mantendrán la identidad microbiana durante semanas, meses, o incluso años.
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Las primeras comunidades microbianas dependen mucho de dónde nacimos. Los bebés que nacen de parto natural, básicamente tienen los microbios de la comunidad vaginal. Mientras que los bebés que nacen por cesárea tienen en cambio los microbios de la comunidad de la piel. Esto podría estar relacionado con algunas diferencias en salud asociadas con el parto por cesárea, como más asma, más alergias, incluso más la obesidad, que ahora se vinculan a los microbios. Y si lo piensan, hasta hace poco, los mamíferos que sobrevivían nacían de parto natural. Por lo tanto, la falta de esos microbios protectores con los que coevolucionamos podría ser muy importante para muchas de estas enfermedades que ahora sabemos involucran al microbioma.
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Cuando nació mi hija hace un par de años por cesárea de emergencia, tomamos cartas en el asunto y nos aseguramos de revestirla de esos microbios vaginales que habría tenido en forma natural. Pero es muy difícil de decir si esto causó algún efecto en su salud específicamente, ¿sí? Con un tamaño muestral de solo un hijo, no importa cuánto la queramos, no es un tamaño muestral suficiente para determinar qué pasa en promedio, pero en 2 años, no ha tenido una infección de oído todavía, seguimos cruzando los dedos. Además, estamos empezando a hacer ensayos clínicos con más niños para averiguar si esto tiene un efecto protector en general.
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La forma de nacer tiene un efecto enorme en los microbios que tenemos al inicio, pero ¿cómo sigue esto? Aquí les muestro nuevamente el mapa de los datos del Proyecto Microbioma Humano. Cada punto representa la muestra de un cuerpo uno de 250 adultos sanos. Hemos visto a niños desarrollarse físicamente. Los hemos visto desarrollarse mentalmente. Ahora, por primera vez, veremos a los hijos de un colega desarrollarse microbiológicamente. Lo que veremos son las heces del bebé, la comunidad fecal, que representa al intestino, muestreada semanalmente durante casi 2 años y medio. Empezamos un día 1. El infante empieza con este punto amarillo, pueden ver que empieza básicamente en la comunidad vaginal, como cabe esperar por su modo de parto. Esto sigue durante 2 años y medio y se va desplazando hacia abajo hasta parecerse a la comunidad fecal de los adultos sanos, abajo. Haré que empiece y veremos qué sucede.
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Pueden ver, y recuerden que esto avanza de a una semana, lo que ven ocurre semana a semana, son los cambios en la comunidad microbiana de las heces de un niño, las diferencias semana a semana son mucho mayores que la diferencia existente entre adultos sanos en la cohorte del Proyecto Microbioma Humano, que son esos puntos marrones de la parte inferior. Pueden ver que empieza a acercarse a la comunidad fecal adulta. Esto en el plazo de 2 años. Pero aquí está por ocurrir algo asombroso. Aquí recibe antibióticos por una infección de oído. Pueden ver un cambio enorme en la comunidad seguido por una recuperación relativamente rápida. Voy a volver a pasarlo. Podemos ver que en esas pocas semanas, tenemos un cambio mucho más radical, un retroceso de muchos meses del desarrollo normal, seguido de una recuperación relativamente rápida, y cuando llega al día 838, que es el final de este video, puede verse que en esencia llegó a la comunidad fecal de un adulto sano, a pesar de la intervención de los antibióticos.
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Esto es realmente interesante porque plantea cuestiones fundamentales de lo que ocurre si intervenimos en diferentes edades de la vida infantil. Lo que hagamos a edad temprana, cuando el microbioma cambia tan rápidamente, realmente importa, es como tirar una piedra en un mar revuelto, no veremos las ondas. Es fascinante, resulta que si le damos antibióticos a los niños en los primeros 6 meses de vida, luego es más probable que sean obesos que si no reciben antibióticos, o que si los reciben más adelante, lo que hagamos a temprana edad tiene un impacto profundo en la comunidad microbiana y en la salud posterior, algo que recién empezamos a entender. Es fascinante, porque un día, además de los efectos que tienen los antibióticos sobre las bacterias resistentes a ellos, que son muy importantes, puede que también degraden los ecosistemas microbianos, y por eso algún día quizá los veamos como el mismo terror que actualmente reservamos para esas herramientas metálicas que usaban los egipcios para hacer puré el cerebro antes de drenarlo para embalsamar.
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Mencioné que los microbios tienen funciones importantes, y, en los últimos años, se los asocia a toda una gama de diferentes enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades del corazón, el cáncer de colon, e incluso la obesidad. Resulta que sobre la obesidad tiene un gran efecto, y hoy, se nota si alguien es delgado u obeso con un 90 % de precisión con mirar los microbios intestinales. Aunque pueda sonar impresionante, en cierto modo es un poco problemático, como prueba médica, pues uno probablemente pueda determinar la obesidad sin saber nada de los microbios intestinales, pero resulta que incluso secuenciando el genoma completo y todo el ADN humano, solo podríamos predecir si alguien es obeso con 60 % de precisión. Por eso es asombroso, ¿no? Eso implicaría que el poco más de un kilo de microbios que llevamos a cuesta podría ser más importante para algunas enfermedades que cada gen del genoma.
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Y luego en ratones, podemos hacer mucho más. En ratones, los microbios se vincularon a todo tipo de enfermedades adicionales, como la esclerosis múltiple, la depresión, el autismo y, de nuevo, la obesidad. Pero ¿cómo determinar si estas diferencias microbianas que se correlacionan con enfermedades son causa o efecto? Bueno, podemos criar algunos ratones sin microbios propios, en una burbuja libre de gérmenes. Luego podemos añadir algunos microbios que pensamos importantes, y ver qué pasa. Si tomamos los microbios de un ratón obeso y los trasplantamos a un ratón genéticamente normal criado en una burbuja sin microbios propios, engorda más que si tuviera los de un ratón común. Esto ocurre por algo asombroso. A veces, sucede que los microbios ayudan a digerir alimentos de manera más eficiente para la misma dieta, y obtienen más energía de los alimentos, pero otras veces, los microbios afectan su comportamiento. Comen más que un ratón normal, por eso solo engordan si les permitimos comer todo lo que quieren.
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Esto es notable, ¿no? Eso implica que los microbios pueden afectar el comportamiento mamífero. Se preguntarán si podemos hacer esto entre especies, y resulta que si tomamos microbios de una persona obesa y se los trasplantamos a un ratón criado libre de gérmenes, esos ratones también engordarán más que si reciben los microbios de una persona delgada, pero podemos diseñar una comunidad microbiana para inocularlos que prevenga el aumento de peso.
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También podemos hacerlo para la desnutrición. Por eso en un proyecto financiado por la Fundación Gates, estamos estudiando niños en Malawi que tienen kwashiorkor; una forma profunda de desnutrición, y los ratones a los que les trasplantamos kwashiorkor pierden 30 % de masa corporal en solo 3 semanas. Pero recuperamos su salud usando el suplemento a base de mantequilla de maní empleado en los niños en la clínica. Y los ratones que reciben la comunidad de gemelos idénticos saludables de los niños con kwashiorkor, progresan. Esto es asombroso, porque sugiere que podemos hacer terapias piloto probándolas en muchos ratones diferentes con comunidades intestinales de personas y quizá hacer esas terapias a medida de las personas.
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Por eso pienso que es muy importante que todos tengamos la posibilidad de participar en este descubrimiento. Hace un par de años, creamos este proyecto llamado American Gut, que permite a cada uno reclamar un lugar en este mapa microbiano. Es el mayor proyecto científico financiado por la comunidad que conozco tiene más de 8000 personas registradas hasta el momento. Funciona así, mandan sus muestras, secuenciamos el ADN de sus microbios y luego les enviamos los resultados. También liberamos los datos, sin identidad, a científicos y educadores a miembros interesados del público en general, etc. para que todos accedan a los datos. Por otro lado, cuando recorremos nuestro laboratorio del Instituto BioFrontiers, y explicamos que usamos robots y láseres para estudiar la caca, no todo el mundo quiere conocer los detalles. (Risas) Pero supongo que muchos de Uds. sí quieren saber, por eso traje kits por si les interesa probar esto Uds. mismos.
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¿Por qué querríamos hacer esto? Bueno, los microbios no son solo importantes para determinar nuestro estado de salud, sino que pueden curar enfermedades. Esto es lo que pudimos visualizar con los colegas de la Universidad de Minnesota. Este es el mapa del microbioma humano, otra vez. Ahora estamos mirando... sumaré a la comunidad de personas con C. dif. Es una forma terrible de diarrea con deposiciones de hasta 20 veces al día. Fracasan en la terapia con antibióticos durante 2 años antes de ser elegibles para este ensayo. ¿Y si trasplantamos microbios fecales de un donante sano, esa estrella de la parte inferior, a estos pacientes? ¿Los microbios buenos combatirían a los malos ayudando a recuperar su salud? Veamos exactamente qué pasa allí. Cuatro de esos pacientes recibirán un trasplante de ese donante sano de abajo, y verán, de inmediato, un cambio radical en su comunidad intestinal. Un día después de ese trasplante, todos esos síntomas desaparecen, la diarrea se desvanece, están sanos otra vez, y tienen comunidades parecidas a las del donante y se quedan allí. (Aplausos)
16:48
Estamos al principio de este descubrimiento. Recién estamos encontrando que los microbios traen consecuencias a estos distintos tipos de enfermedades, que van desde infección intestinal hasta obesidad, y quizá hasta el autismo y la depresión. No obstante, tenemos que desarrollar una especie de GPS microbiano, en el que no solo sepamos dónde estamos ahora, sino también dónde queremos ir, y qué tenemos que hacer para llegar allí, y tenemos que poder hacerlo tan simple que hasta un niño pueda usarlo. (Risas)
17:16
Gracias.
17:19
(Aplausos)

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Referencia: Rob Knight, "How our microbes make us who we are", feb 2014
Traducido por Sebastian Betti, febrero 2015
Revisado por Ciro Gomez

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